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Date de la dernière modification : 24-05-2017

Aspects physiologiques et contrôle de la douleur.
Du médicament aux drogues. 



Pour une bonne compréhension de ce qui suit, il n'est peut-être pas inutile de rafraîchir ses connaissances sur l'anatomie du système nerveux et surtout sur le fonctionnement d'une synapse --> Page d'accueil "La douleur", puis "Rappels sur le système nerveux".

I - Aspects physiologiques de la douleur

A - Quelques définitions préalables

  • Récepteur sensoriel : cellule ou portion de cellule capable de répondre à une catégorie spécifique de stimuli, en les transformant en PA. Notre corps possède un nombre important de récepteurs très variés, de façon à pouvoir apporter une réponse adaptée à toutes les stimulations du milieu extérieur et du milieu intérieur. Exemples de récepteurs sensoriels : cellules en cônes et en bâtonnets de la rétine, cellules ciliées de la cochlée (audition), corpuscules de Meissner, Pacini, Krause et Ruffini de la peau pour la perception des pressions et variations de température, fuseaux neuromusculaires pour les réflexes myotatiques etc. Le rôle essentiel du récepteur sensoriel est la transduction, c'est-à-dire la transformation de l'énergie du stimulus en un message nerveux.

  • Nocicepteur : récepteur sensoriel à haut seuil qui ne répond qu’à des stimulations fortes, qui provoquent une douleur. Ce sont des récepteurs qui répondent préférentiellement à une stimulation nociceptive ou à une stimulation qui deviendrait nociceptive si elle se prolongeait. Ils sont constitués par des terminaisons libres, dendrites de neurones bipolaires qui ont leur corps cellulaire dans les ganglions rachidiens et qui transmettent l’information dans la corne dorsale de la moelle épinière. Il existe des nocicepteurs cutanés qui répondent à des agressions telles que piqûres, pincements, variations thermiques importantes : d'autres nocicepteurs sont présents dans les muscles, les articulations et les viscères. À noter que le nocicepteur peut créer des PA (transduction) par stimulation nociceptive directe ou par l'intermédiaire de substances algogènes libérées par cette stimulation (sérotonine provenant des plaquettes, histamine sécrétée par les mastocytes, bradykinine, entre autres).

  • Douleur nociceptive : cette forme de douleur doit son nom au fait qu'elle a son origine dans la stimulation d'un récepteur qui, suite à une série d'événements chimiques et nerveux, transmet au cerveau des messages qui sont intégrés (décodés) comme étant une douleur. La douleur nociceptive résulte de l'excitation supraliminaire (c'est-à-dire au-dessus du seuil de déclenchement) de 2 types de récepteurs : les nocicepteurs proprement dits (voir ci-dessus) et les récepteurs de l'étirement (que les anglo-saxons appellent "stretch receptor"), présents notamment dans les parois des viscères creux.

  • Douleur neurogénique :  contrairement à la douleur nociceptive qui résulte d'une transmission "normale" du nocicepteur excité au cerveau, les douleurs neurogéniques, appelées également douleurs par désafférentation ou douleurs neurogènes, sont dues à des informations erronées résultant d'une ou plusieurs lésions ou anomalies dans les trajets neurologiques qui conduisent ces influx douloureux au cortex cérébral sensitif. Un exemple maintenant bien connu est celui d'une douleur qui persiste au niveau d'un membre amputé.

  • Inflammation, réaction inflammatoire : On qualifie d'inflammation un ensemble de phénomènes réactionnels qui se produisent en un point donné, à la suite d'une irritation ou du développement d'un agent pathogène. Les quatre symptômes "classiques" de l'inflammation locale sont : chaleur, rougeur, douleur, gonflement ou tuméfaction. L'une des premières réactions est la dilatation des capillaires sanguins et l'accélération de la circulation capillaire. Il en résulte la rougeur et l'augmentation locale de la température. La transsudation, sortie normale de plasma à travers les parois très fines, s'accélère et entraîne la formation d'un œdème. L'augmentation de la pression due à cet œdème est l'un des facteurs qui stimule les terminaisons nerveuses. Dans le cas d'une infection microbienne, les toxines libérées sont aussi un facteur d'excitation. Dans la majorité des cas, le stimulus initial provoque le destruction ou l'altération de cellules particulières : les mastocytes et/ou les granulocytes basophiles (ce sont des globules blancs qui se colorent avec des colorants basiques) qui ont alors la particularité de libérer de l'histamine. Une véritable réaction en chaîne se produit alors : arrivée massive granulocytes neutrophiles, puis de monocytes qui se transforment en macrophages. Le rôle de ces dernières cellules est de "nettoyer" par phagocytose les restes de cellules lésées et les microorganismes pathogènes. Elles libèrent aussi des substances pyrogènes capables de faire monter la température corporelle (fièvre).

  • Deux sortes de synapses :

        - excitatrices : le neurone présynaptique libère un neurotransmetteur qui produit un PA (potentiel d'action) dans la membrane postsynaptique.

        - inhibitrice : le neurone présynaptique libère un neurotransmetteur qui empêche la formation d’un PA dans la membrane postsynaptique.

B - De la stimulation douloureuse à la réaction    Haut de page

Pour bien comprendre les principales étapes de la stimulation nociceptive à la réaction (perception de la douleur), vous trouverez ci-dessous un schéma évolutif en quatre étapes, a, b, c et d. (Les numéros entre parenthèses et en italiques correspondent aux numéros figurant sur les schémas).

1 - Le stimulus

Schéma 1 : "Physiologie et contrôle de la douleur : première partie"

a) Nature

  • Quelle que soit la nature du stimulus nocicepteur (mécanique, thermique, chimique ...) il doit être de forte intensité, c'est-à-dire supraliminaire ou supérieur au seuil de déclenchement de la réponse (1) et capable de nuire à l'intégrité de l'organisme. 

  • Dans l'organe concerné (peau, viscère, articulation, muscle), le stimulus nocicepteur provoque l'apparition d'une zone lésée, concernant un nombre plus ou moins important de cellules. La taille et la réactivité de cette zone dépend directement de l'intensité du stimulus et va définir l'intensité et la durée de la réponse.

  • Une réaction inflammatoire (voir ci-dessus dans les définitions préalables) se développe et s'installe (2) : les cellules abîmées libèrent des substances algésiogènes : histamine, sérotonine, prostaglandines, bradykinine (3), entre autres.

b) Création du message nerveux : la transduction

Les substances algésiogènes sécrétées se fixent (4) sur des nocicepteurs qui élaborent (5) un PA (potentiel d'action). Cet influx nerveux se propage le long du neurone sensitif. La transduction est un phénomène qui se produit au niveau d'un site de transduction, localisé sur l'extrémité d'une dendrite d'un neurone sensitif (6). L'énergie externe du stimulus y est convertie en une dépolarisation proportionnelle (réponse interne) et cette dépolarisation est appelée potentiel de récepteur.

Schéma : "Physiologie et contrôle de la douleur : deuxième partie"

c) Du nocicepteur à la CDME (corne dorsale de la moelle épinière)

  • Le neurone sensitif (6) est une fibre unipolaire (fibre C), amyélinique (dépourvue de myéline) et de diamètre généralement inférieur à 1 mm, dans laquelle les influx nerveux circulent à une vitesse d'environ 2 mètres par seconde.

  • Le nocicepteur est une dendrite dont la membrane présente des récepteurs spécifiques à l'histamine, à la sérotonine, aux prostaglandines ... C'est la fixation de ces molécules sur les récepteurs qui va déclencher les mécanismes de la transduction et la création d'un potentiel de récepteur puis de potentiels d'action.

  • Le corps cellulaire du neurone sensitif est dans le ganglion spinal (7), c'est-à-dire dans le renflement présent sur la racine postérieure sensitive du nerf rachidien qui aboutit à la moelle épinière.

  • L'arborisation terminale arrive dans la substance grise de la CDME ; ce contact est représenté agrandi dans le cercle en haut et à droite du schéma.

  • Dans l'arborisation terminale - voir l'agrandissement - les potentiels d'action provoquent la libération d'un neurotransmetteur de la douleur dans la fente synaptique : la substance P (8) et (9), mais aussi d'autres substances comme le glutamate (acide aminé). La lettre P vient du mot anglais "pain" qui signifie douleur. Ce neurotransmetteur est un neuropeptide de 11 acides aminés, produit par les arborisations terminales des fibres C, c'est-à-dire des fibres nociceptives périphériques. Historiquement, la substance P a été le premier neurotransmetteur découvert, avec cette propriété de véhiculer des informations nociceptives. La morphine agirait en bloquant l'exocytose de cette substance - voir plus loin. Le neurone nociceptif postsynaptique médullaire possède sur sa membrane des récepteurs spécifiques au glutamate et à la substance P.

2 - La régulation de la douleur    Haut de page

Elle résulte de l'interaction de synapses excitatrices (+) et de synapses inhibitrices (-). Ces 2 types de synapses agissent sur une 3e synapse qui va intégrer toutes les informations qu'elle reçoit et les traduire en un seul PA.

a) Synapses excitatrices

  • Le neurone unipolaire (la fibre C) se divise en deux et présente donc 2 synapses : (8) et (9) à gauche dans l'agrandissement.

  • L'une (S1) vient au contact d'un neurone postsynaptique médullaire (8), c'est-à-dire d'un neurone qui parcourt la moelle épinière.

  • L'autre synapse (S2) communique avec un interneurone (9) inhibiteur (-) dont les terminaisons axoniques sécrètent un autre neurotransmetteur (10) : c'est une morphine endogène ou endomorphine. Dans ce groupe de molécules, on trouve les endorphines, les dynorphines et les enképhalines. Elles se fixent sur des récepteurs particuliers, appelés récepteurs opioïdes (11). Ces molécules imitent l'action de la morphine, car leur structure est partiellement semblable. Il faut rappeler ici qu'un récepteur réagit à une forme moléculaire bien précise (comme une clé et une serrure) et que l'on peut donc le leurrer ou le bloquer par d'autres molécules que celle initialement prévue, pour peu qu'elles aient la même forme. C'est le cas bien connu des récepteurs à acétylcholine qui sont bloqués par le curare, car les formes moléculaires sont les mêmes et parce qu'il n'y a pas d'enzyme capable de détruire le curare dans l'espace synaptique. C'est cette similitude de forme qui explique l'action paralysante des fléchettes enduites de curare, utilisées pour la chasse par certaines populations de l'Amazonie. La cuisson du gibier détruit ensuite le curare.

b) Synapses inhibitrices

L'enképhaline sécrétée par l'arborisation terminale de l'interneurone inhibiteur, se fixe sur des récepteurs opioïdes du neurone bipolaire S3. Le résultat est que S1 ne peut plus libérer la substance P et le glutamate : le message de douleur est arrêté (ou modulé). Une enképhalinase, enzyme naturellement présente dans la fente synaptique, détruit rapidement l'enképhaline.

Les enképhalines sont produites par plusieurs organes : système nerveux central, glande médullosurrénale, tube digestif. Ce sont des pentapeptides (formés de 5 acides aminés) qui, se fixant sur les récepteurs aux opioïdes, miment l'effet de la morphine. Elles ont donc une action analgésique (antidouleur) de courte durée. Ces opioïdes endogènes sont détruits très rapidement par les enzymes des fentes synaptiques, alors que les opioïdes exogènes (morphine, héroïne) ne sont pas dégradés par ces enzymes, ce qui explique leur action beaucoup plus longue.

Les enképhalines sont naturellement sécrétées par notre système nerveux (et les autres organes cités ci-dessus), en cas de chocs, lésions violentes, émotions, effort physique, stress. Ce sont des neuromodulateurs qui, par leur effet antalgique, diminuent ou suppriment momentanément (action des enzymes) la sensibilité à la douleur.

c) De la CDME à l'encéphale

Les PA qui partent dans le neurone postsynaptique médullaire (12) sont le résultat de l’intégration des 2 types de synapses (excitatrice et inhibitrice). Ils progressent dans la ME (13) puis le neurone se divise en deux (14) vers deux zones du cortex cérébral (15) et (16).

Schéma : "Physiologie et contrôle de la douleur : troisième partie"

3 - Le traitement cérébral : la discrimination    Haut de page

a) Le lobe pariétal

Une fibre nerveuse atteint la zone de la sensibilité générale (15). La première étape de la discrimination concerne la localisation et l’identification (nature, intensité) du stimulus douloureux.  

b) Le lobe frontal

Une deuxième fibre arrive au niveau du cortex frontal (16) où se fait la 2e étape de la discrimination motivo-affective (17). C’est ce qui fait que des individus vont réagir différemment à une même douleur, car le cortex frontal prend en compte les facteurs émotionnels : peur, anxiété etc.

Les PA venant de ces deux zones corticales se rejoignent (18) au niveau de la zone (aire) motrice. Il en résulte un PA moteur (19) qui quitte le cerveau par une fibre motrice descendante en rouge sur le schéma).  

  Schéma 4 : "Physiologie et contrôle de la douleur : quatrième partie"

4 - Du cortex à l'effecteur

C'est la dernière étape de la suite d'événements : 

STIMULUS --> TRANSDUCTION --> PROPAGATION --> RÉGULATION --> DISCRIMINATION --> RÉACTION 

La fibre motrice efférente (c'est-à-dire qui part des centres nerveux vers les organes périphériques) parcourt la moelle épinière et sort au niveau concerné par une racine ventrale (donc motrice et sans ganglion spinal) d’un nerf rachidien (20). Elle est reliée à un organe effecteur (muscle, glande, par ex.) (21)

Les réactions peuvent être très variées : mouvement réflexe, fuite, sueur, décharge d’adrénaline . . .

II - Contrôle de la douleur    Haut de page

1 - Au niveau périphérique

C’est au niveau des lésions (2) que se fait l’action de certains médicaments comme l’aspirine (acide acétylsalicylique), le paracétamol, les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces molécules limitent ou empêchent la sécrétion des prostaglandines (3). Il en résulte une diminution ou une suppression des PA (6) et donc de la douleur.

2 - Au niveau du système nerveux central

Pour mémoire

  • C'est à partir des fruits ou capsules du Pavot (Papaver somniferum), que l'on obtient un latex. Une fois séché, ce latex donne l'opium, utilisé en médecine et dans de nombreuses préparations pharmaceutiques comme calmant sous forme de codéine

  • Extrait du Vidal : "Codéine : Substance extraite du pavot (opium), utilisée pour ses propriétés sédatives sur le système nerveux central, notamment * sur les centres nerveux de la toux (action antitussive), * sur les centres nerveux de la douleur (action antalgique). Cette action sédative globale est malheureusement à l'origine d'une somnolence gênante, quand la codéine est prise à forte dose. Par ailleurs, la parenté chimique avec la morphine expose à un risque de dépendance en cas de traitement prolongé à forte posologie.  La codéine reste néanmoins l'antitussif le plus efficace et un antalgique puissant, notamment en association avec le paracétamol".

  • De l'opium on extrait un alcaloïde : la morphine, C17H19NO3, H2O, puissant analgésique et soporifique, utilisé en médecine et de nombreuses préparations pharmaceutiques, en injection ou par ingestion. Cette molécule étant très peu soluble dans l'eau, elle est de préférence utilisée sous forme d'un sel : le chlorhydrate de morphine. 

  • A partir de la morphine, on peut également synthétiser l'héroïne ou diacétylmorphine, poudre blanche utilisée comme drogue par les toxicomanes (héroïnomanes), qui provoque des états confusionnels profonds et des crises de délire. La dépendance (prises de plus en plus rapprochées) et l'accoutumance (doses de plus en plus importantes) à cette drogue s'installent très rapidement.

La morphine et les molécules assimilées présentent une similitude de forme avec l’enképhaline. Elles vont donc se fixer sur les récepteurs opioïdes (11) et empêcher la libération de substance P au niveau S1.

Dans ces synapses, il n’y a pas d’enzyme susceptible de détruire rapidement la morphine, ce qui explique son action prolongée.  

3 - Une technique relativement récente : l'électrostimulation

Les douleurs chroniques, associées notamment aux cancers, finissent par devenir insupportables et, à terme, seuls les opiacés les soulagent. Malheureusement, ces substances ont des effets secondaires désagréables, tels des vomissements, et on doit souvent augmenter les doses, car l’effet de tolérance diminue leur efficacité. Or, l’électrostimulation cérébrale, par des courants de haute fréquence, potentialise l’action analgésique de la morphine. L’électrostimulation cérébrale transcutanée a été découverte en 1972 par Aymé Limoge. Elle est parfaitement indolore et peut être appliquée en continu pendant plusieurs jours (cinq en moyenne). Cette méthode renforce également les effets des substances anesthésiques et les effets analgésiques de la morphine.

Quels sont les mécanismes de cette action ?  

ll semble que la stimulation électrique déclenche la production d’endorphines. Mais d’autres mécanismes interviennent peut-être, telle l’inhibition des systèmes anti-opiacées : certains neurones s’opposent à l’action des morphiniques, et la stimulation électrique les inactiverait. L’électrostimulation ne suffit pas, à elle seule à inhiber une douleur rebelle, mais associée à la morphine, elle en potentialise l’effet analgésique, ce qui permet de diminuer les doses et, par conséquent, les effets secondaires.

III - Morphine, héroïne : des médicaments à la drogue    Haut de page

1 - Observations

  • Toutes les substances psychoactives : alcool, tabac, cannabis, cocaïne, mais aussi stimulants, sédatifs, amphétamines ... se lient à des récepteurs cellulaires su système nerveux central et vont provoquer une dépendance qui peut conduire à des comportements inhabituels. Tous ces produits augmentent la libération d’un neuromédiateur, la dopamine, dans une zone précise du cerveau : le noyau accumbens (en jaune sur le schéma). Il est probable que l’installation de la dépendance soit due à la modification, par la drogue, des mécanismes et de l’amplitude de cette production de dopamine.  

  • La dopamine est un neurotransmetteur excitateur appartenant à la famille des amines biogènes. Elle est produite par des neurones qualifiés de dopaminergiques. Elle agit essentiellement sur la membrane postsynaptique en se fixant sur des récepteurs spécifiques associés à des canaux Na+. Les amphétamines agissent aussi sur les récepteurs des synapses dopaminergiques, en chassant les molécules de dopamine des vésicules d'exocytose (dans le compartiment présynaptique) et en déclenchant leur exocytose. Il en résulte des décharges de dopamine sans qu'il y ait eu préalablement de message nerveux. C'est ce qui explique l'effet psychotrope des amphétamines.

  • Il existe dans notre cerveau un circuit de récompense : le signal annonçant une récompense (boire, manger, relation sexuelle …) arrive dans le cortex où il est traité, puis se dirige vers l’ATV ou aire tegmentale ventrale (en rouge sur le schéma).  

  Schéma: "Le circuit de récompense"

  • Les neurones de l’ATV libèrent de la dopamine (flèches vertes) dans différentes zones du cerveau : septum, noyau accumbens, amygdale, cortex préfrontal. Tous les messages partant de ces zones se dirigent vers l’hypothalamus (flèches retour en rouge), véritable centre du plaisir. Ainsi, en présence d'un élément agréable, les organes des sens prélèvent une information qui comporte des caractéristiques physiques et hédoniques. La partie physique de l'information (odeur, forme, couleur, son, texture, etc.) est traitée par les zones du cerveau qui lui correspondent et l'aspect hédonique devient, quant à lui, un signal, annonçant une récompense. L'arrivée de ce signal dans le circuit de récompense se traduit par une augmentation de la quantité de dopamine circulant entre les cellules nerveuses. Après l'effet de satisfaction, l'hypothalamus envoie alors un nouveau message aux cellules du circuit afin de provoquer un retour à une activité normale.

  • La stimulation électrique des zones latérales de l’hypothalamus sert de récompense positive (engendre du plaisir). Des  rats  affamés  portant des électrodes implantées dans ces régions, se stimulent jusqu’à 2 000 fois par jour, ignorant la nourriture, jusqu’à tomber d’épuisement.

  • Certaines substances comme les neuroleptiques, bloquent l'action de la dopamine et suppriment l'autostimulation (plus de recherche du plaisir). D'autres substances, comme la cocaïne, augmentent la libération de dopamine, tout en bloquant sa recapture au niveau du noyau acumbens et du cortex frontal, ce qui explique son action euphorisante. Voir schéma ci-dessous.

  Schéma 6 : "Mode d'action des drogues au niveau des synapses "

2 - Synapses dopaminergiques et drogues    Haut de page

Les différentes drogues agissent à des niveaux multiples de notre système nerveux, et de façons très diverses : remplacement du neurotransmetteur normal, modification des mécanismes synaptiques. À titre d’exemple, voici comment elles agissent au niveau d’une synapse dopaminergique (schéma 6).

  • Dans les synapses à dopamine, la fixation de cette molécule sur les récepteurs provoque des PA responsables de la sensation de plaisir - voir ci-dessus le circuit de récompense cérébral.

  • Cette dopamine est très rapidement recapturée par le neurone présynaptique puis détruite par une enzyme : la MAO (monoamine-oxydase).

  • Certaines drogues (nicotine, morphine, héroïne) augmentent la synthèse de dopamine en agissant sur les PA présynaptiques et en empêchant la sécrétion du neurotransmetteur inhibiteur (Gaba).

  • La nicotine empêche en plus la dégradation de la dopamine par la MAO.

  • La cocaïne et les amphétamines limitent la recapture de la dopamine par le neurone présynaptique.

  • Les amphétamines prennent la place de la dopamine dans les vésicules et accélèrent leur exocytose dans la fente synaptique.

  • L’alcool accroît la libération des opiacés endogènes (endorphines) dans les circuits de récompense.

  • Toutes ces drogues ont pour effet d’inonder de dopamine l’espace synaptique, donc d’augmenter les PA postsynaptiques et de créer une intense sensation de bien-être.

  • La contrepartie est que le cerveau prend l’habitude de fabriquer de moins en moins de dopamine. Lorsque les effets de la drogue s’estompent, il n’en produit plus assez pour compenser. Les « circuits du plaisir » tombent en panne et la dépendance s’installe.  

  3 - Synapses sérotoninergiques et drogues    Haut de page

LSD : abréviation de « diéthylamide de l’acide lysergique », extrait de l’ergot de seigle. Il agit sur les neurones sérotoninergiques du SNC (la sérotonine est un neuromédiateur qui a un rôle essentiel dans le sommeil, la dépression et certains troubles du comportement comme l’anorexie et la boulimie). Le LSD se fixe sur les autorécepteurs régulateurs de ces neurones, supprimant ou diminuant fortement l’émission de sérotonine. Or cette sérotonine freine l’activité des neurones noradrénergiques. Conséquence immédiate : la noradrénaline est libérée en grande quantité dans tout le cerveau et provoque un éveil mental très prononcé avec euphorie ou au contraire peur panique. Tolérance importante et risque de mort par surdosage.

Ecstasy : dérivé de l’amphétamine MDMA (méthylène-dioxy-métamphétamine). 2 actions principales :

  * Action sur les neurones sérotoninergiques : l’ecstasy empêche la recapture de la sérotonine et accélère sa vidange dans la fente synaptique. Il en résulte un véritable « bain de sérotonine », 20 minutes à 3 h. de bonheur, mais accompagnées de nausées, tremblements, anxiété, transpiration, hyperthermie, troubles du rythme cardiaque et de la tension artérielle.

  * L’ecstasy inhibe l’enzyme de synthèse de la sérotonine pendant 2 semaines. Ce déficit en sérotonine provoque épuisement, insomnie, agressivité et une dépression pouvant devenir chronique.

4 - Tolérance et dépendance : voir la rubrique "Annexes"

CONCLUSION     Haut de page

Le contrôle de la douleur correspond à des mécanismes complexes, faisant intervenir entre autres :

  • une sensibilité plus ou moins grande au niveau des nocicepteurs

  • une régulation au niveau de la moelle épinière par des enképhalines

  • une régulation au niveau de l’encéphale par de nombreux neuromédiateurs excitateurs ou inhibiteurs (enképhalines, endorphines, dopamine, sérotonine …)

  • des circuits de récompense

  • une composante motivo-affective importante (vécu et mémoire de la douleur) . . .  

  Les médicaments et autres techniques antalgiques interviennent à différents niveaux dans les circuits neuronaux de la douleur, soit en remplaçant les neuromédiateurs endogènes, soit en modifiant le fonctionnement des synapses impliquées dans ces circuits.

Les drogues ont des modes d’action identiques à ceux des médicaments, mais la fréquence des prises et leurs dosages souvent importants provoquent rapidement des phénomènes d’accoutumance et de dépendance dont il devient de plus en plus difficile de se défaire.