Retour à la page d'accueil BioTop BioTop Date de la dernière modification : 6-02-2017

Quelques données sur la physiopathologie du SIDA


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1 - Description du virus

2
- Les différentes phases de l'infection

3 -
Évolution de la maladie

4 - Prévention et tests de dépistage

5 -
Les différents traitements


1 - Description du virus

Avant toute description il faut préciser qu'il existe 2 grands groupes de VIH : le VIH 1 qui est présent dans le monde entier et le VIH 2 qui est principalement localisé en Afrique de l'Ouest. Chacun de ces groupes comprend un nombre important de sous-groupes et on découvre sans cesse de nouveaux variants du fait des erreurs qui se produisent au cours de la rétrotranscription de l'ARN viral (voir plus loin). Le VIH a de ce fait une importante capacité à produire de nouveaux mutants et les mises au point de nouveaux médicaments et surtout d'un vaccin s'en trouvent particulièrement compliquées.

Le VIH a été isolé en 1983 par l'équipe du professeur Luc Montagnier à l’Institut Pasteur. C'est un rétrovirus d'environ 120nm de diamètre, relativement fragile, détruit par la chaleur à 60°C et par les antiseptiques (alcool, eau de Javel...). Parasite obligatoire, il ne peut survivre plus de 5 à 6 heures hors d’une cellule.

Le VIH infecte des cellules du système immunitaire (lymphocytes T4 (1) et macrophages (2)) mais aussi des cellules nerveuses et des cellules intestinales qui semblent faire partie des "organes de réserve". Lorsque le virus devient indécelable dans le sang sous l’action d’un traitement, il n’est pas totalement détruit car il subsiste sous la forme de provirus (3) dans des cellules jouant le rôle de réservoir (le rôle du foie reste encore énigmatique dans cette infection). 
À sa surface, des protéines dites gp120 et gp41 (gp pour glycoprotéines) sont enchâssées dans une couche lipidique et forment avec elle l’enveloppe du virus. En effet, le VIH est un virus "enveloppé" : lorsqu’une cellule est infectée par le VIH, elle présente à sa surface les protéines gp120 et gp41 provenant de l’expression du génome (4) du virus. Ainsi, quand un nouveau virus bourgeonne et se sépare de la cellule, il emporte avec lui une partie de la membrane cellulaire et ces deux protéines. À l'intérieur, la nucléocapside (assemblage de protéines p25) renferme le core, ensemble d’enzymes et de nucléoprotéines qui permettent l’infection et deux molécules d’ARN (5). Ce sont des ARN messagers qui comportent chacun 8 gènes (6), dont 3 codent toutes les protéines de structure et les 5 autres sont des gènes régulateurs (7). Dans la cellule, les ARN messager cellulaires (5), une fois traduits en protéines au niveau des ribosomes, sont détruits par une enzyme, l’ARNase. Pour protéger leur partie codante, les ARN messagers du VIH possèdent à leur extrémité une "queue poly-A", c’est-à-dire une succession de nucléotides de type Adénine (AAAAA ...). 

L'enveloppe virale : * gp 120 signifie glycoprotéine de 120 kilodaltons (kDA - le Dalton est l'unité de masse correspondant à un atome d'hydrogène) ; on l'appelle aussi SU gp 120 pour indiquer que c'est une protéine de surface. C'est cette molécule qui va interagir avec les récepteurs CD4 des lymphocytes - voir la page "Les différentes phases de l'infection".
* gp 41 signifie glycoprotéine de 41 kDa ; on l'appelle aussi TR gp 41 pour indiquer que c'est une protéine transmembranaire, c'est-à-dire qu'elle traverse la membrane lipidique. Elle est particulièrement impliquée dans la pénétration de la capside virale dans la cellule hôte.
* L'enveloppe proprement dite qui est constituée d'une double couche lipidique, semblable aux membranes cellulaires.
* Contre cette membrane, sur sa face intérieure, une coque protéique formée de molécules de protéine p17 ou MA p17 (MA pour matrice) ou p17 gag - voir ci-dessous le gène gag - constitue la matrice ou capside externe. En effet, le génome du VIH est doublement protégé.

La capside proprement dite : La capside virale interne, ou nucléocapside ou complexe d'intégration est la partie du virus qui va s'intégrer au cytoplasme de la cellule hôte. C'est une coque protéique rigide, dont la forme cubique, hélicoïdale, mixte ... est partiellement caractéristique du virus. Elle est formée d'une couche de protéines p24 ou CA p24 (CA pour capside) ou p24 gag.

Le core : génome et protéines associées : Du mot anglais "core" signifiant cœur, noyau, il est composé de deux molécules identiques d'ARN accompagnées par des enzymes : * La transcriptase inverse ou reverse transcriptase qui va permettre la transformation de l'ARN en ADN et son introduction dans le noyau de la cellule hôte puis son intégration dans l'ADN. * Une endonucléase qui va permettre la pénétration de l'ADN viral dans le noyau du LT4. * Une intégrase qui va permettre l'insertion de l'ADN viral dans l'ADN des chromosomes du LT4. * Une ADN polymérase qui va traduire l'ADN viral intégré dans l'ADN du LT4 en ARNm (messagers), lesquels vont sortir du noyau et rejoindre les ribosomes cytoplasmiques pour la traduction du code génétique en protéines. * Une protéase qui va intervenir en phase finale, lorsque les ARNm viraux vont induire la fabrication des protéines virales au niveau des ribosomes du lymphocyte parasité, pendant la phase dite de maturation.

L'ARN, il est composé de 2 brins identiques d'environ 9,430 kB (1 kB = 1000 bases), chacun comprenant 3 gènes rétroviraux ou gènes de structure (qui codent des protéines du virus) et 6 gènes régulateurs ou accessoires.

Les gènes rétroviraux ou gènes de structure :
* Le gène gag (groupe antigénique) qui code une protéine p55 précurseur, c'est-à-dire qu'elle sera ensuite clivée en plusieurs autres protéines : p17 et p24 pour les capsides ; p7 et p9 qui sont des protéines de la nucléocapside.
* Le gène pol (polymérase) code la protéine précurseur p180 qui sera clivée en p66 et p51 (reverse transcriptase), p32 (intégrase) et p10 (protéase).
* Le gène env (enveloppe) code une protéine gp 160 précurseur qui sera clivée en gp41 et gp120, les deux protéines qui constituent les "spicules" de l'enveloppe.

Les extrémités : (non codantes)
5'P et 3'OH signifient que la molécule se termine par un phosphate sur le 5e carbone d'un côté, par un OH sur le 3e carbone de l'autre.
R : groupement d'une centaine de nucléotides, identique aux deux extrémités.
U5 et U3 : pour "unique" - voir le schéma.

Le schéma de l'ARN viral ci-dessus est volontairement incomplet pour ne pas le surcharger. En fait, les extrémités présentent les éléments suivants :
Pour l'extrémité 5' : * La coiffe R, partie qui se répète à l'autre extrémité,  * U5,  * PB pour primer binding site, zone formée de 18 nucléotides et qui va servir d'amorce pour la rétrotranscription, * L pour leader, * SD pour le site donneur, qui va permettre l'épissage de l'ARNm et, *entre les gènes pol et env, SA le site accepteur d'épissage.
Pour l'extrémité 3' : * An, la queue poly-A, * R, * U3 et *PP pour la zone poly-purines qui contient jusqu'à 20 nucléotides riches en purine et qui sera reconnue par la RT (rétrotranscriptase).

 Les gènes de structure et de régulation :

Le rôle des gènes de régulation

vif : facteur d'infectivité virale. Il code la protéine Vif qui permet une meilleure maturation des virions et un nombre réduit de particules virales défectueuses.

vpr : protéine virale r. Il code la protéine "Vpr" qui facilite le transfert du complexe viral de préintégration du cytoplasme de la cellule hôte vers son noyau.

rev : régulation de l'expression des protéines virales. La protéine Rev est une phosphoprotéine de 19 kDa qui inhibe l'épissage des ARNm viraux et permet leur transport vers le cytoplasme pour la traduction. Cette protéine peut faire des navettes entre le noyau et le cytoplasme. A noter que cette protéine est codée par 2 séquences éloignées l'une de l'autre (rev1 et rev2), comme Tat.

tat : transactivateur de la transcription. La protéine Tat est localisée au niveau du nucléole. Son rôle est de transactiver la transcription virale, donc d'augmenter l’efficacité de l’initiation de la transcription à partir du promoteur LTR.

vpu : La protéine Vpu n'est présente que chez le VIH1 (pour VIH2, elle est remplacée par Vpx). Elle facilite la libération des particules virales lors du bourgeonnement et permet aussi la dégradation du CD4 et le transfert de gp160 vers la membrane.

nef : La protéine Nef joue un rôle fondamental dans la propagation du virus et l'évolution de l'infection vers un SIDA installé. Au niveau des cellules infectées, elle diminue l'expression du récepteur CD4 et des molécules du CMH de classe I. Elle permet aussi, chez les individus infectés, de maintenir une charge virale élevée.

Exons et introns, épissage et maturation des ARNm  :

Quand un gène est transcrit, l'ARN produit contient des introns, parties non codantes et des exons ou parties codantes qui commencent par un site SA (site accepteur d'épissage) et se terminent par un site SD (site donneur d'épissage). C'est un ARN hétérogène qui doit subir une maturation pour pouvoir être traduit au niveau des ribosomes (pour la traduction, voir ci-dessous le schéma "Du gène à la protéine").
* L'une des premières opérations de cette maturation est l'addition d'une coiffe à l'extrémité 5'. Elle contient une guanosine triphosphate modifiée qui va permettre son accrochage au ribosome et empêcher la dégradation de la molécule d'ARN. De l'autre côté, à l'extrémité 3', une queue de 100 à 200 résidus adénine, appelée queue poly-A est ajoutée qui semble aussi jouer un rôle protecteur.

* L'étape suivante de la maturation est l'épissage (du néerlandais splissen, entrelacer, assembler 2 bouts) c'est-à-dire l'excision des introns non codants pour rendre cet ARNm fonctionnel. Il s'effectue après la transcription et semblé initié par les extrémités 5' et 3' de chaque exon.

IMPORTANT : pour un même gène et dans un même organisme, l'élimination des introns peut être différente selon la cellule concernée et en plus, il peut se produire des erreurs. C'est ce qui explique que, pour un même gène, l'ARNm sera différent et donnera naissance à une protéine différente. Avec ce phénomène "d'économie", on comprend mieux comment un ARN contenant si peu de gènes soit capable de coder autant de protéines différentes.

(1) Lymphocyte T4 : N. m.  Du latin lympha [lymph(o)-], eau : racine des termes relatifs à la lymphe et du grec kutos [-cyte, cyto], cellule. C'est l'une des catégories de leucocytes ou globules blancs, c'est-à-dire qu'il possède un noyau.   Les lymphocytes sont présents en grand nombre dans les tissus lymphoïdes (lymphe, sang). On distingue 2 grandes catégories fonctionnelles : les lymphocytes B (LB) et les lymphocytes T (LT), dont les T4. Ils participent tous à la réponse immunitaire spécifique. Les cellules tueuses naturelles sont des lymphocytes qui participent à une réponse immunitaire non spécifique et qui s'attaquent essentiellement aux cellules cancéreuses.

(2) Macrophage :
N. m. 
Du grec macros [macr(o)-, -macrie], long (à pris le sens de « très grand ») et du grec phagos,  phagia, de phagein [phag(o)-, -phage, -phagie, -phagique], manger.  Les macrophages sont le premier système de défense contre les agents infectieux. On rencontre ces cellules dans tout l’organisme, et en particulier dans le thymus, la rate, les ganglions lymphatiques et les muqueuses. Ce sont des tissus participant activement au processus immunitaire (qui est le moyen de défense d’un organisme).
Les macrophages portent différents noms suivant leur localisation dans les tissus de l’organisme. Ainsi, dans le tissu conjonctif, ils se nomment histiocytes, dans le foie, on les appelle cellules de Kupfer, dans le tissu osseux, ce sont les ostéoclastes, etc. Les macrophages proviennent de cellules issues de la moelle osseuse : les monocytes (en quelque sorte, les « bébés » macrophages) qui en grandissant vont donner les macrophages eux-mêmes.

 

Les macrophages ont une propriété particulière : leur très grande mobilité. En effet, ils sont capables de se déplacer vers les localisations où se situent les agresseurs. D’autre part, les macrophages comme les polynucléaires neutrophiles participent à la réaction inflammatoire (inflammation) dont le but est de détruire les substances inutiles et de redonner aux tissus leur état originel. La chasse aux microbes se fait grâce à la participation de substances que l’on appelle les opsonines : substances solubles du sérum (liquide dans lequel baignent les constituants du sang), proches des anticorps et qui se combinent aux bactéries pour les rendre vulnérables aux leucocytes.  Les macrophages possèdent à leur surface des protéines qui vont moduler la réponse immunitaire. Ils vont ainsi permettre aux lymphocytes T (autre variété de globules blancs) de les reconnaître et permettre ainsi leur mobilisation. Il existe cependant au niveau des tissus des bouleversements liés à l’abondance des macrophages. Ainsi, en cas d’inhalation en trop grande quantité de substances étrangères à l’organisme, le nombre de macrophages augmente et il survient une modification de leur activité, aboutissant à une destruction du tissu qui les a hébergés. C’est le cas par exemple d’une alvéole pulmonaire envahie par un trop grand nombre de macrophages suite à une inhalation de poussière ou de fumée de tabac qui augmente le nombre de macrophages dans cette alvéole. Ceci aura pour conséquence une destruction d’une partie du tissu pulmonaire. À l’opposé, quand le nombre de macrophages diminue d’une manière trop importante, leur activité devient alors insuffisante et les défenses de l’organisme s’en trouvent d’autant réduites, ce qui expose l’individu au risque infectieux. Un phagocyte de grande taille est appelé macrophagocyte.

3) Provirus : Du grec pro [pro-], préfixe qui peut signifier : devant, avant, mais aussi favorable à, pour, à la place de et de virus [vir(o)-], mot latin signifiant pus, humeur, venin, poison ; actuellement, relatif aux microorganismes de taille inférieure à 0,2 microns, donc aux virus.  Le provirus est un virus à ADN (acide désoxyribonucléique) ou à ARN (acide ribonucléique) qui est intégré sous forme d'ADN bicaténaire à l'ADN nucléaire (ou génome) de la cellule hôte. De ce fait, le provirus est dupliqué chaque fois que la cellule se divise et est transmis par les chromosomes (modifiés) aux cellules filles. Chez les virus à ADN cette intégration, quand elle a lieu, peut se faire directement, puisque leur matériel génétique est déjà sous forme d'ADN. Tous les rétrovirus peuvent passer par le stade de provirus, mais leur matériel génétique, qui est sous forme ARN (un seul brin), doit d'abord être transformé en ADN, un rôle assumé par la transcriptase inverse. C'est ce qui se passe, par exemple, pour le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) : l'une des enzymes virales, la transcriptase inverse, recopie l'ARN du VIH sous forme d'ADN double-brin (le VIH est un rétrovirus, et son génome, initialement composé d'ARN, est copié en ADN avant d'être intégré à l'ADN cellulaire ; les autres virus ont leur génome sous la forme d'ADN). Une seconde enzyme, l'intégrase, participe ensuite à l'insertion permanente de l'ADN viral dans l'un des chromosomes de la cellule infectée. Lorsqu'un lymphocyte T CD4 contenant cet ADN viral intégré (ou provirus) est ultérieurement activé, à l'occasion de la lutte contre le VIH ou contre un autre microbe, la cellule se multiplie et produit des copies du génome viral et synthétise des protéines virales. Une autre enzyme virale, une protéase, découpe ces protéines virales qui sont alors «empaquetées» avec l'ARN viral pour former de nouvelles particules virales. Ces particules bourgeonnent à la surface de la cellule infectée et vont infecter d'autres cellules. Lorsqu'une cellule produit un trop grand nombre de particules virales, elle finit par être détruite.


 

 

(4) Génome : N. m.  Du latin et du grec genesis, naissance, formation, qui engendre.  Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un être vivant. Il s'agit donc de tout l'ADN (acide désoxyribonucléique) des chromosomes des noyaux cellulaires, mais aussi de l'ADN mitochondrial contenu dans les mitochondries (et de l'ADN des chloroplastes pour les végétaux chlorophylliens). Le génotype est l'ensemble des gènes portés par les chromosomes. C'est lui qui détermine le phénotype moléculaire, cellulaire et macroscopique, ensemble des caractères observables.

(5) ARN : Abréviation de acide ribonucléiqueDans une cellule vivante, l'ARN copie et transmet l'information génétique portée par l'ADN. Pour le virus VIH, tout le matériel génétique est formé par une molécule d'ARN. Les ARN ne contiennent normalement qu'un seul brin, et ne forment donc pas de structure stable avec leur complément. Par contre, les bases de l'ARN peuvent s'apparier avec d'autres régions du même brin, et donc former des structures dites secondaires, entièrement dictées par la séquence du brin d'ARN. Ces appariements intramoléculaires jouent un rôle central dans la fonction de tous les ARN, en leur imposant une structure tridimensionnelle unique. La structure des ARN de transfert ou ARNt,  les adaptateurs qui permettent de décoder les ARN messagers ou ARNm, reflète parfaitement leur fonction.

(6) Gène : Du latin et du grec genesis, naissance, formation, qui engendre.  Un gène est un fragment (une séquence) de la molécule d'ADN ou acide désoxyribonucléique (donc d'un chromosome) qui détermine la synthèse (on dit aussi qui code) d'une protéine dans la cellule où il s'exprime. Seul ou avec d'autres gènes, il est donc responsable d'un caractère héréditaire. Dans le noyau, cette séquence d'ADN est d'abord transcrite en ARNm (acide ribonucléique messager). Ce brin d'ARNm quitte le noyau par les pores nucléaires, se dirige vers les ribosomes, organites du cytoplasme, où il permet l'assemblage des acides aminés en polypeptides. L'assemblage final des polypeptides en protéines est réalisé dans le réticulum endoplasmique, puis les protéines passent dans l'appareil de Golgi, sont incluses dans des vésicules pour être exportées vers une autre région de cette cellule ou vers d'autres cellules.

Sur un gène, on distingue plusieurs régions : le promoteur précède la région codante, sur laquelle vient se fixer l'ARN polymérase (une enzyme qui va permettre l'accrochage ou polymérisation des acides aminés. Des séquences non codantes ou introns, alternent avec des séquences codantes ou exons. On sait aujourd'hui que l'homme possède environ 30 000 gènes (on annonçait 100 000 dans les années 80), constituant le génotype et que les gènes qui déterminent à eux seuls un caractère sont rares, la plupart de nos caractères étant déterminés par plusieurs gènes. Sur le chromosome, les gènes sont situés à des emplacements bien précis que l'on nomme des locus (ou loci).
Pour un gène donné, il existe plusieurs versions ou expressions que l'on appelle des allèles. Un exemple classiquement cité : le gène qui code la couleur des yeux. Les différentes couleurs (bleu, vert, brun ...) résultent toutes du même gène "couleur des yeux" mais d'allèles différents de ce gène. Si un individu a 2 allèles identiques sur ses 2 chromosomes, il est homozygote, si les 2 allèles sont différents, il est hétérozygote.
Un gène allèle peut être dominant ou récessif. Il est dominant si à lui seul, il exprime le caractère (ou la maladie). Dans ce cas l'autre est forcément récessif et la transmission est dite à mode dominant. Si un parent est porteur d'un tel gène muté responsable d'une maladie, sur un chromosome non sexuel, tous ses enfants seront malades. La maladie est à transmission récessive si le parent est porteur d'un seul gène muté et si ce gène n'est pas dominant. Ce parent n'est pas malade mais porteur sain. L'enfant ne sera malade que s'il reçoit un tel gène muté de chacun de ses parents - une chance sur quatre.

(7) : Gène régulateur : Du latin regularis, regula [-régulation, -régulateur], caractérisé par une allure qui ne varie pas.  La principale fonction d'un gène de régulation (syn. gène régulateur ou gène de contrôle) est de modifier le taux de transcription d'autres gènes. Bien connus chez les procaryotes (bactéries), les gènes régulateurs interviennent dans le fonctionnement des opérons, ensembles de gènes contigus qui codent pour les différentes enzymes d'une même voie métabolique.

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